编者按
慢性乙型肝炎（慢乙肝）仍然是全球肝细胞癌（HCC）的主要原因。尽管已经证明核苷（酸）类似物可抑制HBV复制并降低HCC风险，但其不能完全消除HCC的发生。因此，如何评估慢乙肝患者HCC发生风险以及实施更有效的诊疗方案是临床一直在追求的目标。
为此，《国际肝病》特别策划，精选年欧洲肝病研究学会年会（EASL）上四篇备受好评的长期随访大样本临床研究，并邀请首都医科医院丁惠国教医院感染疾病科徐京杭教授进行解读和点评，希望能为乙肝相关肝癌的临床诊疗再添新动力。
研究一
慢性病毒性肝炎合并MAFLD，肝癌风险和死亡率显著升高（摘要编号：#OS）
病毒性肝炎、尤其是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎，依然是非常重要的肝脏疾病和重要的公共卫生问题。由于病毒性肝炎患者庞大的基数，加之生活方式改善、不良的生活习惯造成的代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）发生率不断攀升，同时患有这两种疾病的患者数量也正在逐渐增长。但慢性病毒性肝炎合并MAFLD是否会影响疾病长期进展，有哪些可以参考的治疗方案选择，目前尚无定论。
今年EASL大会上公布的一项大样本、长期随访研究结果或可提供可靠的数据支持。该研究结果显示，合并MAFLD的慢性病毒性肝炎患者与较高的肝癌风险和死亡率相关，其中糖尿病是合并MAFLD的病毒性肝炎患者发生肝细胞癌（HCC）和死亡的主要危险因素。
研究人员利用韩国国民健康保险数据库，纳入例在年接受健康检查的慢性病毒性肝炎患者（慢乙肝患者例，慢丙肝患者例），随访至年。研究人员将患者分为两组：非MAFLD组和MAFLD组[脂肪肝指数（FLI）60]，主要疗效指标是肝癌发生率和全因死亡率。
结果显示，相比于非MAFLD患者，合并MAFLD的病毒性肝炎患者发生HCC风险更高（HR=1.34，95%CI：1.23～1.46），死亡风险更大（HR=1.26，95%CI：1.17～1.36）；而糖尿病是病毒性肝炎患者发生HCC或死亡的主要危险因素（HR分别为1.36和1.72），合并糖尿病的病毒性肝炎患者9年HCC累积发病率和死亡率分别为11.4%和17.1%，显著高于无糖尿病患者（6.9%和7.3%）。另外，合并MAFLD的慢性病毒性肝炎患者的HCC和死亡发生风险随糖尿病的病情逆转而降低，发生风险与对照组（无糖尿病MAFLD患者）相当。
图1.合并MAFLD的慢性病毒性肝炎患者随访期间HCC累积发病率和死亡率
（引自EASL#OS）
图2.合并糖尿病和MAFLD的慢性病毒性肝炎患者糖尿病逆转后的HCC风险和全因死亡率
（引自EASL#OS）
研究二
乙肝合并糖尿病患者应警惕肝癌的发生（摘要编号：#OS）
EASL公布的另一项大样本研究聚焦在乙肝合并代谢性疾病对患者长期预后的影响。研究结果显示，乙肝人群中糖尿病的患病率不断升高，合并糖尿病患者发生HCC风险较高，提示糖尿病对慢性肝病结局有显著影响。研究人员认为，对于这部分患者，目前临床常用的HCC预测模型的价值可能会有所下降，即使PAGE-B、mPAGE-B、CAMD模型判断为低风险时，持续监测HCC风险仍是具有经济学意义的。
该项来自中国香港的大样本队列研究纳入自年至年入院接受抗病毒治疗的慢乙肝患者（恩替卡韦或替诺福韦治疗至少6个月）例，其中HCC患者例。值得注意的是，目前临床常用的肝癌风险预测模型较多，不同模型纳入的危险因素不同，比如PAGE-B模型和mPAGE-B模型不包含糖尿病分析，而CAMD模型、REAL-B模型则纳入了糖尿病影响。为此，该项研究同时分析了不同肝癌模型的预测价值。
图3.不同肝癌风险预测模型的区别
（引自EASL#OS）
基线数据分析显示，与无糖尿病患者相比，伴有糖尿病的乙肝患者平均年龄偏大（61岁vs.52岁），肝硬化（40%vs.30%）和高血压（70%vs.26%）比例也更多。中位随访4.4年结果显示，4.4%（例）经治慢乙肝患者进展为HCC，其中伴有糖尿病的乙肝患者HCC累积发病率明显增加（8.4%）。
此外，研究发现，患者发生糖尿病后PAGE-B评分、mPAGE-B评分、CAMD评分以及REAL-B评分的预测价值均有所降低，曲线下面积减小；被PAGE-B模型、mPAGE-B模型评估为肝癌低风险的患者，伴有糖尿病也有可能增加HCC发生风险（5年发生风险1%）。
图４.伴有糖尿病的乙肝患者HCC累积发病率
（引自EASL#OS）
研究三
脂肪肝指数是慢乙肝患者全因死亡和肝脏相关死亡的危险因素（摘要编号：#OS）
法国ANRSCO22HEPATHER队列是一项大型多中心（32个中心）观察性队列研究，旨在分析患有慢乙肝和（或）慢丙肝患者接受不同临床管理的结果。今年EASL会上发布的是乙肝亚组分析结果，首次在该队列研究中发现脂肪肝指数（FLI）与全因死亡率和肝脏相关死亡率独立相关。
FLI用于检测脂肪肝的严重程度，可以预测非酒精性脂肪性肝病相关的临床结局。该研究结果显示，FLI是接受治疗的慢乙肝患者全因死亡和肝脏相关死亡的危险因素。
研究纳入例经治乙肝患者，平均48.9岁，排除有肝移植史或丁型肝炎病毒合并感染史的患者。数据显示，92%的患者在入组时HBVDNA水平＜IU/ml。中位随访7年，全因死亡率为7.7/人年（95%CI：6.6～9.1），肝脏相关死亡率为4.0/人年（95%CI：3.2～5.0）。根据年龄、性别和糖尿病状况调整比例风险后，FLI增加与全因死亡风险增加显著相关（HR＝1.09，95%CI：6.6～9.1，P0.01），并倾向于与肝脏相关死亡率相关（HR＝1.08，95%CI：0.99~1.19）。
图5.不同FLI分层的患者Kaplan-Meier生存分析结果
（引自EASL#OS）
研究四
HBsAg清除可显著降低乙肝肝硬化患者的肝癌发生风险（摘要编号：OS）
获得HBsAg清除可以极大改善慢乙肝患者的远期结局，能否降低慢乙肝肝硬化患者的肝癌发生风险尚不清楚。今年EASL大会公布的一项中国台湾地区的研究结果或可给出答案：慢乙肝肝硬化患者获得HBsAg清除可显著降低肝癌累积发生风险。
该项多中心、回顾性研究纳入接受抗病毒治疗的慢乙肝肝硬化患者例，根据治疗效果分为获得病毒学抑制组（Nuc组，n=）和获得HBsAg清除组（HBsAg清除组，n=），进一步比较两组患者的肝癌累积发生率。在Nuc组中，将HBVDNA检测不到（病毒完全抑制）设定为基线，而在HBsAg清除组中，将HBsAg清除设定为基线。
研究结果显示，Nuc组中位ALT水平（29U/L对20U/L，P0.）更高，但HBsAg清除组的中位随访时间更长（7.9年对4.3年，P0.）。HBsAg清除组与Nuc组肝硬化患者的肝癌年发生率分别为1.19%和2.48%，7年随访肝癌累积发生率分别为8%和16%（P=0.）。单因素分析显示，年龄较高与肝癌的发生呈正相关，而HBsAg清除是肝脏的保护因素（aHR=0.，95%CI：0.～0.）；同时HBsAg清除组患者的累积肝脏相关病死率也更低（2%vs.8%）。
图6.Nuc组和HBsAg清除组慢乙肝肝硬化患者的肝癌累积发生率
（引自EASL#OS）
丁惠国教授
今年EASL会上发布的很多有趣的研究结果，为临床实践和科研带来很多启发。与以往不同的是，我们看到了很多大样本、长时间随访研究数据，对临床实践具有很重要的指导意义。
在既往的研究中，受限于样本量较少，病毒性肝炎合并代谢综合征的患者较少，甚至随访持续时间较短，导致很多临床试验得到的是阴性结果或无显著差异数据。但最近公布的这些研究典型特点就是大样本（甚至利用整个健康保险数据库）、随访时间很长，所以我们看到了差异明显的结果，即代谢综合征、尤其是糖尿病对慢性肝病的负面影响，这也是与临床实践相符的。
脂肪肝是肝脏代谢失调的产物，会增加肝脏受损，长期的肝细胞变性会导致肝细胞的再生障碍和坏死，进展为肝纤维化、肝硬化和肝癌。近期长期随访结果也证实，合并MAFLD的慢性病毒性肝炎患者，发生肝癌的风险和死亡率显著升高，患有糖尿病也是重要因素，伴有糖尿病患者发生肝癌的风险和死亡率显著升高。
总体来说，我国合并代谢综合征的慢乙肝患者基数大，临床要重视代谢综合征的处理和及时干预，重点改善糖尿病和肥胖等，并积极开展抗病毒治疗，改善疾病进展。
徐京杭教授
今年EASL大会上我们看到了很多肝病相关新进展亮相，让我们倍感欣喜。这四个研究主要涉及三个方面：病毒性肝炎患者合并糖尿病带来的风险、脂肪肝指数的预测价值以及HBsAg清除带来的保护效益。
近年来随着抗病毒治疗效果的改善，慢乙肝患者的生存不断延长，呈现老龄化趋势，临床也开始将慢乙肝患者合并的糖尿病、高血脂、高血压等慢性疾病或风险列入诊疗考量。韩国这项大样本、长期随访队列研究评估了合并MAFLD对慢性病毒性肝炎患者HCC进展以及全因死亡的影响，研究人员发现，逆转糖尿病可以降低HCC和死亡发生风险，这提示合并糖尿病的慢性病毒性肝炎患者积极治疗合并症的必要性。
我国香港的这项研究，中位随访4.4年后发现，4.4%（例）经治慢乙肝患者进展为HCC，其中伴有糖尿病的乙肝患者HCC累积发病率明显增加（8.4%）。因此，对于接受抗病毒治疗的乙肝患者来说，糖尿病是影响HCC发病率的危险因素。对于合并MAFLD的慢乙肝患者应给予积极的生活方式调整和医学干预，减少不良后果的发生。
已有多项研究证实获得HBsAg清除可以极大改善慢乙肝患者的远期结局，降低肝癌发生风险。我国台湾这项研究进一步证实HBsAg清除也能显著降低慢乙肝肝硬化患者的肝癌风险，且HBsAg清除带来的保护效应随时间延长而增加（尤其是7年后）。因此获得HBsAg清除是当前慢乙肝患者最为理想的治疗目标。
参考文献
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1.KimMN,etal.EASL,Abstracts(OS).
2.YipT-CF,etal.EASL,Abstracts(OS).
3.JengRW-J,etal.EASL,Abstracts(OS).
4.HermabessiereP,etal.EASL,Abstracts(OS).
专家简介
丁惠国教授
首都医科医院肝病消化中心主任、博士研究生导师，首都医科大学消化病系副主任。北京市科技新星，北京市高层次卫生人才消化内科学科带头人、医院管理局感染消化内科重点专业及“登峰”人才培养团队负责人。北京市高层次创新创业人才计划卫生领军人才。
学术兼职包括：
中华医学会肝病学会分会委员
医院学会肝病专业委员会副主任委员
中国医师协会消化分会肝病专业委员会副主任
北京医学会肝病学分会副主任委员
北京医学会消化内镜学分会常委
中华消化病学会肝胆病学组委员
中华消化内镜学会继续教育学组委员
作为课题负责人，先后承担国家"十三五"重大专项、国家自然基金及北京市科委等课题。作为主要完成人获国家科学技术进步二等奖、北京市科技进步一等奖。
专家简介
徐京杭教授
医院感染疾病科副主任
医学博士，副主任医师，副教授
美国国立卫生研究院/国立癌症研究所访问学者
中华医学会肝病学分会青年学组副组长
中华医学会肝病学分会肝纤维化、肝硬化门脉高压学组副组长
中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组委员
中华医学会感染病学分会青年委员
中华医学会感染病学分会肝炎学组成员
北京医学会肝病学分会委员
来源：《国际肝病》编辑部
