王蕊王志萍
南京医科大医院麻醉科
国际麻醉学与复苏杂志,,41(03):-.
DOI：10./cma.j.issn.-..03.
基金项目
无锡市医学创新团队（CXTD）
REVIEWARTICLES
低氧性肺动脉高压（hypoxicpulmonaryhypertension,HPH）以药物治疗缓解临床症状为主，而进行到药物无效的阶段时，肺移植是最后的希望。肺动脉平滑肌细胞（pulmonaryarterysmoothmusclecells,PASMCs）增殖是肺血管重建（pulmonaryvascularremodeling,PVR）形成的病理基础，而PVR是导致HPH持续进展性和不可逆性的主要原因，本文就PVR机制和对应治疗策略的研究进展进行综述。
1肺动脉内皮细胞和外膜肺动脉成纤维细胞
肺动脉内皮细胞（pulmonaryarteryendothelialcells,PAECs）具有屏障和分泌作用，在缺氧条件下，屏障作用遭到破坏，并合成和分泌内皮素1（endothelin?1,ET?1）、5?羟色胺（5?hydroxytryptamine,5?HT）、血栓素A2（thromboxaneA2,TXA2）等因子，参与诱导炎症反应发生，又促进PASMCs增殖。
HPH过程中，内膜PAECs、中膜PASMCs和外膜肺动脉成纤维细胞（pulmonaryarterialfibroblasts,PAFs）都发生了明显变化，PAFs虽最早发生变化，但研究较少。Chai等证明，低氧作用下PAFs通过磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B/p70S6K通路增殖分化，并分泌胶原蛋白等基质蛋白，引起纤维连接蛋白和胶原沉积。同时，PAFs还参与细胞因子和炎症反应调控。
2细胞因子的调控
当内皮损伤发生后，缺氧引起细胞因子的改变，其中包括血管舒张因子［如前列环素（prostacyclin,PGI2）、一氧化氮（nitricoxide,NO）等］表达下降和血管收缩因子（如ET?1、TXA2等）的表达增加。HPH涉及的细胞因子众多，以下选取了临床常用药物相关的最近研究进展进行叙述。
2.1 PGI2
临床主要治疗方案为PGI2及其类似物，其与前列环素受体结合，刺激环磷酸腺苷合成，使血管扩张。但HPH患者往往PGI2受体表达降低，故研究者希望寻找更好的作用靶点增强疗效。Li等证明，前列腺素EP4受体稳定表达，使用EP4受体激动剂可通过EP4/蛋白激酶A/PPAR通路抑制PASMCs增殖和迁移，且可被EP4受体拮抗剂AH抑制。
2.2 NO
NO激活PASMCs中NO?可溶性鸟苷酸环化酶?环磷酸鸟苷通路，引起血管舒张，PASMCs增殖抑制，如何引起增殖抑制目前还不清楚。磷酸二酯酶（phosphodiesterase,PDE）可分解环磷酸鸟苷和环磷酸腺苷，从而抑制NO功能，PDE5i可舒张肺血管。PDE5i和可溶性鸟苷酸环化酶受体激动剂目前都在临床上广泛应用。
2.3 ET?1
目前已知ET?1的结合受体包括ETA和ETB两种。缺氧条件下，ETA的表达增加，而ETB的表达下降。选择性抑制ETA受体或同时抑制ETA和ETB受体都具有一定的增殖抑制作用。但选择性敲除ETB基因却加重HPH，而且这些小鼠ET?1水平明显增高，其中机制还不清楚。
2.4 TXA2
作为TXA2产生的第一步，环氧酶（cyclo?oxygenase,COX）的活性在HPH中尤为重要，但是PGI2、前列腺素E2等舒张因子也是由COX催化产生，因此靶向COX的治疗不能简单的只抑制或只促进。Yang等证明，缺氧通过p38途径诱导COX?2产生增加，但选择性COX?2抑制不仅引起血小板沉积增加使PVR恶化，且使ETA受体表达增加，所以不能排除COX?2在HPH中的保护作用。因此靶向COX?2的HPH治疗应考虑如何在保护舒张因子的前提下减少收缩因子生成，或选择靶向TXA2合酶。
除此之外，缺氧上调血管紧张素Ⅱ、5?HT等，众多细胞因子的共同作用最终导致PVR。
3炎症反应
慢性炎症是HPH的主要特征之一，Harbaum等证明，中性粒细胞与淋巴细胞比值升高与HPH临床预后差有关，而炎症反应是免疫细胞、细胞因子、补体共同作用的结果。
3.1 免疫细胞
T细胞主要有3类。辅助T细胞和细胞*T细胞均可促进PVR。辅助性T细胞17和维持免疫耐受的调节性T细胞比例失衡可通过RhoA?Rho激酶（Rho?associatedcoiled?coil?formingkinases,ROCK）通路影响信号转导及转录激活因子（signaltransducersandactivatorsoftranscription,STAT）3/STAT5磷酸化继而加重PVR。
B细胞可合成、分泌自身抗体在肺动脉内膜沉积，从而一方面诱导细胞凋亡，一方面也促进抗凋亡细胞迅速增殖，导致了凋亡诱导剂抵抗的局面。
以往对于肥大细胞在HPH中作用主要强调其分泌生物活性介质，目前发现，在缺氧刺激下肥大细胞分泌IL?6增多，而IL?6是B细胞激活的一个关键点，且IL?6可通过STAT3磷酸化引起小动脉壁增厚，调节血管内皮生长因子等细胞因子引起PVR。Feng等证明，硫化氢可通过抑制NF?κB途径减少肥大细胞聚集和脱颗粒，并减轻其他内皮细胞炎症反应。
其他，如自然杀伤细胞等，也参与了PVR进程。
3.2 补体
Bauer等证明，HPH小鼠肺中有明显的补体C3d沉积，C3基因敲除小鼠IL?6、细胞内黏附分子明显减少，血栓形成减少。目前对于补体与PVR的研究较少，但补体对于PVR意义重大。
4氧化应激
Ma等证明，缺氧状态下线粒体蛋白1表达增加、线粒体DNA数量下降，PASMCs中抗氧化酶数量下降等原因都可导致线粒体功能异常，引起总活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）下降。HPH与ROS数量的相关性一直饱受争议，HPH发展过程中伴随总ROS数量下降，但其中还有某些特殊类型的ROS（基本全部来源于还原型辅酶Ⅱ氧化酶）的升高也可能导致PASMCs增殖。而且，Chen等证明，在缺氧后复氧过程中人为去除ROS后，虽然减轻了线粒体功能障碍，减少了细胞色素C的释放，但也减少了PASMCs的凋亡。
5离子
Walker等发现，PASMCs增殖过程中伴有细胞内pH升高和Na+?H+交换（Na+/H+exchange,NHE）增强。短期缺氧并不会引起NHE改变，抑制ROCK活性后NHE和细胞内pH未发现明显变化，因此ROCK可能是导致NHE活性增强的促使因素，但具体机制还不明确。NHE?1拮抗剂阿米洛利可抑制PASMCs增殖，且未导致细胞损伤。
Lambert等通过鼠实验证明，KCNK3基因（编码外向K+通道）的表达降低，往往导致肺血管阻力升高和肺动脉高压相关的右心室肥大。
缺氧引起K+外流减少，导致动作电位时常延长，静息膜电位除极改变，引起钙通道激活。细胞内Ca2+浓度增加导致STAT3、B细胞淋巴瘤因子?2等抗凋亡因子增加，而且进一步破坏内质网Ca2+稳态。HPH中Ca2+稳态破坏的因素还有很多，缺氧诱导ROCK表达增加，RhoA蛋白活化后既引起PASMCs细胞膜酸敏感离子通道1a表达增加，促进Ca2+内流，又上调了PAECs的增殖，抑制ROCK可减少Ca2+内流，并且减轻PVR。
除了Ca2+，Mg2+作为细胞内最丰富的二价阳离子，参与调节血管功能。Mu等证明，高浓度Mg2+（4.8mmol/L）可抑制ET?1诱导的细胞增殖，促进乙酰胆碱诱导NO生成从而舒张肺血管。
6血管平滑肌细胞凋亡、自噬
正常机体血管平滑肌和内皮细胞的增殖和凋亡处于平衡状态。Mao等证明，慢性缺氧导致亲环蛋白A增多，抑制细胞凋亡，导致肺微小血管内皮细胞增殖。诱导细胞凋亡增加似乎是改善HPH甚至逆转PVR的有效手段，但大多HPH患者都具有凋亡诱导剂抵抗，所以又将目光转向细胞自噬。
自噬与HPH和凋亡之间的联系非常复杂，在机体受到缺氧等不良刺激时，自噬促进细胞存活，表面上似乎对机体有益，但伴随着细胞的过度增殖就导致了PVR的产生，女性肺动脉高压易感性高于男性，虽然雌激素的影响至关重要，但女性血管内PASMCs通过自噬对抗有害因素或许也是造成易感性性别差异的重要原因。理论上说，过度的细胞自噬可以导致细胞凋亡，称为自噬性细胞死亡，但目前在HPH过程中还没有观察到，机制尚不清楚，有假说认为参与HPH过程的自噬是选择性自噬，清除受损的线粒体等细胞器，反而延长了细胞寿命。
Zhang等证明，使用自噬抑制剂3?MA处理的慢性缺氧小鼠模型PASMCs数量处于正常水平。
生存素survivin是一种凋亡抑制基因，主要抑制caspase途径。研究表明PVR的PASMCs中发现survivin表达，而正常细胞中基本无表达。Fan等提出survivin可能参与抑制K+通道，使用survivin选择抑制剂YM后PASMCs增殖明显抑制，且对正常细胞基本无影响，因此survivin很可能成为未来HPH的治疗靶点。但survivin在HPH中的具体机制尚不清楚，且survivin与HPH因果关系尚不明确，考虑是否先有survivin表达异常再出现PVR的可能。研究表明，黏着斑激酶可能是survivin的上游调控点。Zhang等发现，黏着斑激酶抑制剂PF?可抑制心肌成纤维细胞分化，减轻心肌纤维化和心脏重塑，这一结论是否可以应用到PVR还有待进一步研究。
在HPH的发展过程中，大多数患者在病程早期无明显特殊症状，医院就诊时，病情已经到不可逆阶段。临床上的药物多为缓解症状但不能解决根本原因，因此对于PVR的研究十分重要。PVR的过程主要表现为PASMCs增殖、肥大引起肺动脉管腔逐渐狭窄，因此如何促使其增殖减慢，凋亡增加，是治疗HPH的一大难题。
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