文章来源
中华肝脏病杂志，,28（9）:-
作者：
*晓铨倪礼爰姜思雨夏睿琦*黎王剑李锋陈世耀
DOI:10./cma.j.cn-0616-
摘要
目的
探究门静脉血栓是否影响内镜治疗预防乙型肝炎肝硬化食管胃静脉曲张破裂再出血的疗效。
方法
收集至年期间因乙型肝炎肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血住院接受内镜治疗预防再出血的患者，随访治疗后1年再出血及生存状态。根据患者首次入院时是否合并门静脉血栓将患者分为血栓组和无血栓组，分析两组患者基线资料特点。通过Kaplan-Meier生存分析比较两组患者1年再出血率和生存率。通过单因素及多因素回归权衡影响静脉曲张内镜治疗后再出血的其他危险因素。
结果
共纳入例乙型肝炎肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血患者，平均年龄50.7岁，81.5%（例）为男性，24.2%（30例）合并门静脉血栓。血栓组与非血栓组患者的平均年龄、性别、肝功能分级、经颈静脉门静脉压力梯度、抗病*治疗情况及非选择性β受体阻滞剂服用情况等差异均无统计学意义。Kaplan-Meier分析比较血栓与非血栓患者内镜治疗后再出血率提示，血栓组患者内镜治疗后60d、d和1年的无出血率显著低于非血栓组，分别为86.7%、80.0%、56.7%比95.7%、93.6%、87.2%（P=0.）。对门静脉血栓存在部位分析发现，存在门静脉主干及左右支血栓和肠系膜上静脉血栓的患者内镜治疗后1年的出血率显著增加，而脾静脉血栓不影响内镜治疗后的出血情况。单因素和多因素回归分析提示年龄（HR1.05，95%CI:1.01～1.09,P=0.02）和门静脉主干及左右支血栓（HR4.95,95%CI:2.05～11.95，P0.01）是内镜治疗后1年再出血的独立危险因素。
结论
门静脉血栓是影响乙型肝炎肝硬化食管胃静脉曲张内镜治疗预防再出血治疗疗效的独立危险因素，合并血栓患者内镜治疗后再出血风险显著增加。
正文
食管胃静脉曲张破裂出血是肝硬化门静脉高压最严重和凶险的并发症之一，是肝硬化患者的主要死亡原因[1]。内镜下食管静脉曲张套扎联合胃静脉曲张组织胶注射治疗是目前预防食管胃静脉曲张破裂出血后再出血的主要治疗方法，但是仍有部分患者在内镜治疗后反复出现再出血。经颈静脉肝静脉压力梯度（hepaticvenouspressuregradient，HVPG）测定被认为是反映门静脉压力的金标准，与预后相关，被广泛推荐用于指导门静脉高压静脉曲张的治疗选择[2]。然而，静脉曲张治疗后发生再出血受到多种因素的影响，可能与肝硬化病因、肝功能状态及合并疾病等相关。病*性肝炎是我国慢性肝病的主要原因，尽管抗病*治疗的广泛使用有效地控制了部分慢性肝病的进展，但是乙型肝炎肝硬化仍是我国引起门静脉高压的主要原因。寻找乙型肝炎肝硬化食管胃静脉曲张出血患者内镜治疗后再出血的高危因素是提高我国门静脉高压内镜治疗疗效的关键。
资料与方法
1.研究对象：
收集年1月至年9月因乙型肝炎肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血收住医院，进行HVPG测定并接受内镜治疗预防再出血患者。纳入标准为：（1）根据影像学资料、生物化学指标、临床资料及肝脏病理学检查等资料诊断为肝硬化门静脉高压；（2）年龄18～80岁；（3）成功进行HVPG测定并接受内镜下食管胃静脉曲张治疗预防再出血；（4）基本病例资料（基本信息、实验室检查、内镜检查、影像学、随访信息）完整者。排除标准：（1）合并肝恶性肿瘤或其他恶性肿瘤；（2）既往接受脾切除或肝移植治疗；（3）接受抗凝治疗；（4）因存在肝内重度分流等因素导致HVPG测定不准确的患者；（5）内镜治疗后随访时间不足1年的患者。入选乙型肝炎肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血入院并行HVPG测定和内镜治疗的患者例，排除合并肝恶性肿瘤的患者16例，存在重度肝内分流测压不准确的患者22例，既往接受脾切除治疗的患者36例，接受抗凝治疗的患者5例，随访时间短于12个月的患者8例，最终纳入例患者。
2.研究方法：
收集患者入院一般资料（性别、年龄、合并疾病情况、接受抗病*治疗情况、服用非选择性β受体阻滞剂（non-selectiveβblocker，NSBB）情况、血常规、血生物化学指标、凝血功能、腹部超声、门静脉血管CTA影像学检查），并随访患者至内镜治疗后1年，记录患者随访期间再出血和生存情况。
3．内镜治疗方法：
全部患者采用全身静脉麻醉。治疗器械和设备包括OlympusGIF-H胃镜、CookMBL-6-F套扎器、Boston七连环套扎器、常州贺利氏微创结扎器、康派特（栓塞型）医用胶、聚桂醇注射液。食管静脉曲张套扎治疗时，从食管胃结合部开始，选择明显膨隆于黏膜表面的曲张静脉根部螺旋式向口侧食管移动逐一套扎。胃静脉曲张组织胶治疗采用三明治夹心法，选择目标靶血管后将注射针刺入靶血管，按照聚桂醇-组织胶-聚桂醇的顺序注入，确保组织胶全部进入血管后拔出针芯，套管压迫数秒钟。操作完成后，仔细观察有无活动性出血，确认无活动性出血再退镜。术后患者禁食6～24h，观察患者生命体征及出血情况，逐步开放饮食。
4.观察指标：
主要研究结局指标为首次内镜治疗后1年的再出血率：包括呕血和/或黑便，血红蛋白下降超过10g/L；次要研究结局指标为内镜治疗后1年的全因病死率，包括上消化道出血、肝性脑病、肝功能衰竭等导致的死亡。
5.统计方法：
采用SPSS24.0软件进行统计分析，采用GraphPadPrism8进行绘图。正态分布计量资料以均数±标准差表示，非正态分布计量资料以中位数（四分位数）表示，并进一步比较组间差异；计数资料描述采用构成比描述，组间比较采用Pearsonχ2检验；应用Cox回归进行单因素分析，将P0.2的因素纳入Cox回归多因素分析；采用Kaplan-Meier生存曲线描述生存时间及无再出血时间，运用Log-Rank检验进行生存曲线的组间比较。所有均为双侧检验，以P0.05为差异有统计学意义。
结果
1.入选对象基本资料：
共纳入例乙型肝炎肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血患者，其中男性例，女性23例，平均年龄50.7岁，年龄分布为25～78岁。根据Child-Pugh分级，A级83例（66.9%）、B级38例（30.6%），C级3例（2.4%）。按照是否存在门静脉血栓分为2组，血栓组30例，无血栓组90例，两组患者平均年龄、性别、肝功能分级、HVPG、抗病*治疗情况及NSBB服用情况等差异均无统计学意义，但是血栓组患者的血红蛋白、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）基线水平显著低于无血栓组，D-二聚体水平显著升高。见表1。
2.血栓对内镜治疗后再出血和生存的影响：
在首次内镜治疗后的1年随访时间里，有25例（20.2%）发生再出血，其中血栓组13例，非血栓组12例。Kaplan-Meier分析比较血栓与非血栓患者内镜治疗后再出血率提示，血栓组患者内镜治疗后60d、d和1年的无出血率显著低于非血栓组，分别为86.7%、80.0%、56.7%比95.7%、93.6%、87.2%（P=0.）。在1年内的随访中，共有6例死亡，均死于急性上消化道出血，其中血栓组3例，非血栓组3例。Kaplan-Meier分析提示血栓组患者内镜治疗后1年的生存率也低于非血栓组（90.0%比96.8%，P=0.13）。见图1。
3.门静脉系统血栓部位对再出血的影响：
在25例再出血的患者中，存在门静脉主干及左右支血栓的患者10例，而无门静脉主干及分支血栓的患者15例，存在主干及分支血栓显著增加再出血率（55.6%比14.2%，P0.）。存在肠系膜上静脉血栓的患者有7例，而无肠系膜上静脉血栓有18例，存在肠系膜上静脉血栓显著增加再出血率（46.7%比16.5%，P=0.）。而存在脾静脉血栓不影响内镜治疗后再出血情况（22.2%比20.0%，P=0.）。见图2。
4.多因素分析提示血栓是影响内镜治疗疗效的独立危险因素：
将年龄、合并糖尿病、门静脉主干及左右支血栓、肠系膜上静脉血栓、门体分流、HVPG、NSBB使用情况和Child-Pugh评分纳入cox回归单因素分析，发现年龄、糖尿病、门静脉主干及分支血栓、肠系膜上静脉血栓和NSBBs的使用均是P0.2的影响因素，将这些因素纳入cox回归多因素分析，结果提示年龄[HR1.05(95%CI:1.01～1.09)，P=0.02]和门静脉主干及左右分支血栓[HR4.95(95%CI：2.05～11.95），P0.01]是内镜治疗后一年再出血的独立危险因素。见表2。
讨论
乙型肝炎是我国慢性肝病和肝硬化的主要原因，最终可进展为门静脉高压并发食管胃底静脉曲张破裂出血，是肝病患者的主要死亡原因之一。内镜下食管静脉曲张套扎和胃静脉曲张组织胶治疗操作简便、创伤小、疗效确切，易于推广，是目前预防食管胃静脉曲张破裂出血再出血的首选方法[1，3]。但是，仍有部分患者在内镜治疗后反复再出血，影响生存。近年来，诸多研究提出HVPG升高提示预后不良，可通过监测HVPG进行危险因素分级指导降门静脉压力药物的选择，改善预后[2，4]。寻找影响内镜治疗预防食管胃静脉曲张破裂出血的危险因素，是提高内镜治疗疗效，改善肝硬化患者生存预后的关键。内镜治疗疗效受到多种因素影响，基线的HVPG水平可能与内镜治疗后再出血相关，但是非影响再出血的单一因素[5]。本研究纳入乙型肝炎肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血后首次接受内镜治疗预防再出血的患者，均接受了HVPG测定，血栓组与非血栓组HVPG水平无明显差异，但是血栓组患者内镜治疗后再出血率显著高于非血栓患者，其中门静脉主干及其左右支血栓对再出血的影响最为显著。进一步通过单因素和多因素权衡了HVPG、NSBB治疗等影响出血的因素后发现，高龄、门静脉主干及其分支血栓是内镜治疗后再出血的独立危险因素。
门静脉血栓形成是门静脉主干及其分支系统血栓形成造成的部分或全部血管栓塞，在门静脉高压食管胃静脉曲张破裂出血等晚期肝硬化患者中更为常见[6]。尽管门静脉血栓形成对肝硬化患者预后的影响尚存在争议，与肝病的进展不完全相关[7]。但是我们发现，合并门静脉血栓，特别是存在门静脉主干及其左右支血栓的患者，与无血栓组相比，显著增加内镜治疗后一年的再出血率。本研究已经排除了既往接受过脾切除和肝移植等手术治疗的患者，减少脾切除术后容易形成门静脉血栓对结果的影响。肝硬化患者存在凝血功能紊乱，促凝因子生成增加，抗凝因子减少，近年来，肝硬化门静脉血栓的抗凝治疗观点逐渐被接受[8]。抗凝治疗可以减少血栓形成风险和肝硬化失代偿事件的发生[9]。纳入8项研究共例患者的meta分析指出，抗凝治疗可促进门静脉血栓再通，并且不增加上消化道非静脉曲张出血及静脉曲张破裂出血风险[10]。内镜治疗后尽早进行抗凝治疗可能可以提高内镜治疗的疗效，需进一步通过前瞻性研究探索抗凝治疗对内镜下食管套扎和胃组织胶治疗预防静脉曲张再出血的疗效和安全性。
本研究结果显示高HVPG并不影响内镜治疗预防再出血的1年疗效，与我们前期的研究中极高HVPG并不影响食管胃静脉曲张二级预防内镜治疗的短期预后的结论一致[11]，可能由于内镜干预减少了静脉曲张的自然出血风险。我们进一步分析发现，尽管差异无统计学意义，但是服用NSBB可能有减少内镜治疗后发生再出血的趋势。NSBB包括心得安、卡维地络等药物，可以减缓静脉曲张的发展速度，联合食管静脉曲张套扎治疗可以显著降低有反应型患者的门静脉压力，减少出血[12]。而对于接受胃静脉曲张内镜组织黏合剂治疗的患者，加用β受体阻滞剂是否获益尚缺乏明确证据，需要进一步通过监测门静脉压力指导用药，评价NSBB的使用对内镜治疗疗效的影响[13-14]。
本研究纳入的肝硬化患者以Child-PughA级为主，B、C级患者较少，可能无法准确反映肝功能状态对内镜治疗疗效的影响。综上所述，乙型肝炎肝硬化食管胃静脉曲张内镜治疗后再出血受到诸多因素影响，高龄和门静脉主干及其分支血栓是影响内镜治疗疗效的独立危险因素。
