体外循环心脏手术鱼精蛋白反应
陈凡1综述苏润毅2审校
(1.医院心胸外科,四川成都;2.医院心脏外科,山东济南
)
AdverseEffectofProtamineAdministrationFollowingCardiopulmonaryBybass
CHENFan1,SURun-yi2
(1.DepartmentofCardiothoracicSurgery,ThePeoplesHospitalofSichuanProvince,Chengdu,China;2.DepartmentofCardiacSurgery,QiluHospitalofShandongUniversity,Jinan,China)
文章编号:-()01--03中图分类号:R.1文献标识码:A
摘要:体外循环结束时要用鱼精蛋白中和肝素的抗凝作用,然而用鱼精蛋白时常会导致严重的反应,包括心脏功能抑制,血流动力学紊乱,肺血管及支气管痉挛和过敏反应等。本文对其产生的机理及防治措施的最新研究进展作了介绍。
关键词:体外循环
体外循环(CPB)心脏直视术已在我国广泛开展,为预防肝素化导致的术后出血,CPB结束时要用鱼精蛋白中和肝素(H)的抗凝作用;然而鱼精蛋白(P)有时会导致严重反应,包括血流动力学改变,过敏反应等,一般人群的发病率是0.2-3%,对P过敏者可高达27%。本文拟就P反应及预防的近年研究进展作一综述。
1药理性质
P是从雄大马哈鱼生殖细胞中提取的产物,精氨酸占67%.分子量daltons(≈4.5×u),呈强碱性的多阳离子蛋白,可与呈强酸性的多阴离子粘多糖酸—肝素以离子形式结合成稳定复合物,并抑制抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)活性而抑制肝素的抗凝作用,作用迅速。P有二个活性基团,一个能结合H,另一个则有轻微的抗凝效果。它同肝素结合成的复合物(P-H复合物)在体内的转化过程目前尚未阐明。
2对血流动力学的影响
依P用量,给药速度、路径、病人的体质和心功状态不同而反应不同。
2.1对体循环的影响:经静脉或心内以5mg/kg,30秒内快速注射可使平均动脉压(MAP)降低到30mmHg(1mmHg=0.kPa),外周血管阻力(SVR)降低20%～33%,门静脉压显著升高,并且无代偿性心率增快,有时反见下降,这在左心功能差的患者表现更明显。而注射时间大于4分钟时反应则较小,短时间隔后再次注射对循环无明显影响。血压下降是因血管床扩张,SVR降低所致。对这些变化的机理尚不明了,给心脏手术病人手术前服H1和H2受体拮抗剂,并在P注射后不同时间测血浆组织胺样活性(Histamine-likeactivity)发现P所致之血流动力学改变与组织胺有关,能通过H1受体及H2受体拮抗剂预防[1]。另有研究发现除组织胺外,P所导致的血流动力学改变还有更重要的原因,这就是P能以剂量依赖关系刺激血管内皮细胞一氧化氮(NO)合成酶产生NO[2],尤其血浓度50μg/ml时NO产生更显著,导致外周血管扩张,SVR下降,用NO合成竞争性抑制剂能消除P的降压作用[3]。由于P67%是精氨酸,而后者又是合成NO的前体物,这可能是P致SVR降低的原因。
2.2对心脏的影响:Maureen[4]用食道超声测心脏术中心功能变化发现术前射血分数(EF)≥50%者注射P后只有轻微SVR下降,而心脏指数(Cl)和左室短径缩短率(Fs)无明显变化,术前EF50%者则可致Cl和Fs显著降低,心率减慢,可见P对心功不良的心脏有显著的负性肌力作用。手术时心脏经低温,循环阻断等过程可使左室峰压上升速率下降38%,这便大大增加了P抑制心肌的可能。用游离心肌细胞实验也发现[5]P能抑制正常心肌细胞收缩,Hird[6]发现这种抑制作用呈剂量依赖关系,当培养液中P浓度为40和80μg/ml(相当于CPB2.5和5mg/kg给药)时,心肌细胞的缩短百分比及收缩速率均降低12%和超过32%,还能抑制舒张功能。
考虑到CPB停机时要常规使用正性肌力药物,用异丙肾上腺素实验发现随其浓度增加,心肌细胞收缩呈线性增强,当加入P达40μg/ml时β受体反应减弱,达80μg/ml时β受体对各种浓度的异丙肾上腺素均反应迟钝,可见P能降低β-受体敏感性,这些实验结果与临床所见P经静脉快速注射比经主动脉缓慢注射,血流动力学改变发生率多得多是一致的。快速静脉注射,由于药物的首过效应,大量未结合P直接进入冠脉循环而抑制心肌[7]。
2.3对肺循环的影响:静脉快速注射可致肺动脉压(PAP)、右房压(RAP)、肺静脉压(PVP)、肺血管阻力(PVR)、中心静脉压(CVP)及气道阻力升高、静态肺总顺应性和动态肺顺应性降低,非心源性肺水肿、肺实质点灶出血、肺不张、动静脉肺内分流、通气血流比例失调、动脉血氧分压(PaO2)、白细胞(WBC)和血小板(Plt)及左房压(LAP)降低,说明P对肺循环的影响不是栓塞因素,而是支气管及肺血管强烈痉挛,肺实质改变所致。羊实验发现[8]P-H复合物静注后可致PAP上升%,5分后PVR上升倍,心输出量(CO)降低38%,气道压显著增加,血浆血栓素A2(TXA2)增加19倍,而LAP变化不大。消炎痛或TXA2受体阻滞剂及选择性TXA2合成酶抑制剂OKY-能部分阻断此反应,说明除TXA2参与外可能还有其它介质,进一步研究发现P-H复合物还可激活补体经典途径产生C3a和C5a([)9]。
Plt和WBC参与了反应的证据是肺血管痉挛时(1)有外周血WBC和Plt降低;(2)有WBC和Plt肺内隔离现象;(3)有花生四烯酸(AA)代谢亢进,氧自由基(OFR)和补体致敏毒素产生;这些都是粒细胞激活和趋化的重要介质。Mac-l(CDl1b/CD18)是肺血管内皮细胞(EC)表面粘附分子的配体,其表达增加能促WBC和EC结合并被激活,P快速注射2min可使Mac-l显著增加,15min后肺内髓过氧化酶活性明显增强,Mac-1阻滞剂Leumedin能完全抑制Mac-1上调及降低PIt和WBC肺内滞留,CPB开始前分离出WBC和PIt待CPB结束后回输能明显减轻P相关肺损伤并使cAMP/cGMP恢复正常比值。
此可见P致补体激活,使WBC和Plt活化,肺内聚集,释放出溶酶体酶和OFR使细胞膜发生脂质过氧化,并激活AA代谢,TXA2大量生成,共同致肺血管及支气管发生强烈收缩[10]。此型反应快速而严重,与P用量无关,一旦出现很快可致呼吸循环衰竭,死亡率高达30%以上,存活者也有严重的肺部并发症。
3过敏反应
P为异体蛋白,具有抗原性,可能发生过敏反应,表现为皮肤潮红,粘膜内脏水肿,支气管痉挛,SVR降低,荨麻疹等。尤易发生在食鱼后过敏者、曾受P致敏的病人如糖尿病人注射过鱼精蛋白锌胰岛素,作心血管检查手术用过鱼精蛋白者。作过输精管或附睾等手术者也可能是高敏病人,由于血睾屏障破坏60%病人会产生抗精子抗体,这种抗体能同P抗原发生交叉过敏反应。但目前尚无足够的统计资料及实验证据证明他们确属高危人群[9]
4临床分型及防治
年Horrow[11]将鱼精蛋白反应分为三型:Ⅰ型:快速给药反应,动脉或静脉给药时所出现的短暂血压下降,对有低血容量和左心功能不全者更易发生。
Ⅱ型:过敏样反应,可再分为A:过敏毒素反应,由抗原抗体反应所致;B:即刻过敏反应,由补体介导产生;C:迟发性过敏样反应,表现为非心源性肺水肿和全身广泛组织器官水肿,可在30秒钟内发生,也可潜隐起病,死亡率亦很高,术前无法预测。Ⅲ型:灾难性肺血管痉挛反应,在少量P注射后便可即刻发生,之前可无P接触史,对有肺动脉高压和肺循环异常者尤易发生,推测此时病变的肺血管内皮合成前列腺素I2(PGI2)能力降低,不能抵抗TXA2的作用。
此三型反应时常交叉存在无法截然分开,对I型反应可依其血流动力学改变情况可让其自行恢复或给扩容治疗,Ⅱ和Ⅲ型反应治疗包括吸02,输液,正压通气,抗组胺药物及激素等,磷酸二酯酶抑制剂氨茶碱可增加cAMP,使cAMP/cGMP比值恢复正常,并能抑制介质释放和经非β-受体途径提高心功能,有一定疗效[9]。由于P对心肌β-受体的钝化作用,儿茶酚胺类正性肌力药不一定有效,可试用其它类型的正性肌力药,如氨吡酮,甲氰吡酮,洋地黄类和阿托品。
在P中和H时提倡经主动脉缓慢给药,尤其对心肌保护差,CPB时间长,容量欠缺的病人更应如此,首剂可少量试注观察10分钟后再给药,主动脉给药能避免P对心肌的直接抑制作用,并绕开了肺循环而减少Ⅲ型反应发生,尤其对有肺高压者较安全[12].在P导致左室功能严重受抑时,再肝素化能改善左室功能,可能是P及其强烈的正电荷直接抑制了心肌细胞,肝素化使P被中和而解除了其毒性作用[13]。当出现肺血管及支气管痉挛时用前列腺素E2(PGE2)静注效果明显,也可用PGI2拮抗TXA2及降低毒性介质释放,提高cAMP。对确实不能用P中和H时可用重组血小板第四因子(rPF4)1mg/kg缓注代替P,效果同P类似。PF4是Plt激活时从其颗粒中释出的蛋白,能同肝素结合而拮抗其抗凝作用,在动物和人身上均获良好效果而无严重不良反应[14]。肝素酶是目前颇有希望的P替代品,是通过flavobacteriumHeparinum细菌获得,它能使肝素结合ATⅢ的戊糖基团水解而消除其抗凝效果,其产物有二糖、四糖、六糖肝素片段,其中四糖片段有显著的抗Xa因子活性和轻微的抗凝血酶活性。由于ACT对低浓度H所致的凝血异常检测不敏感,目前在CPB术中多用肝素酶消除血标本中H的影响后测定PT、APTT或thromboelastography快速明确术后出血的原因。P对Plt活性有显著的抑制作用,而肝素酶对Plt活性影响不大。目前尚未见体内用肝素酶中和P的报道。
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