在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤（DILI），临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命，需积极治疗、抢救。目前我们日常生活中接触的药物及保健品已超过种，明确可以引起DILI的药物超过种，因此，DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。
一、流行病学
由药物引起的肝病占非病*性肝病中的20%－50%，暴发性肝衰竭的15%－30%。在我国肝病中，DILI的发生率仅次于病*性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），发生率较高，但由于临床表现不特异或较隐匿，常常不能被发现或不能被确诊。
二、发病原因
多种药物可以引起DILI,如抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病*药等。最近研究显示中药所致药物性肝损伤占临床药物性肝损伤的4.8%-32.6%，已成为一个不容忽视的问题，另外一些“保健品”及减肥药也经常引起DILI，需引起大家高度重视。
三、发病机制及病理生理
要了解药物致肝损伤的机制，首先需了解药物在肝脏中的代谢特点。通常经消化道吸收的药物，经过门静脉进入肝脏。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应，药物经过此相反应后极性增高，即水溶性增大，易于排出体外，参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P(CYP)；Ⅱ相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应后，药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合，形成极性更强的物质，通过胆汁或尿液排出体外。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有为多态性，因此，不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。在有些个体，有些药物在此代谢过程中会产生有*的物质，进一步造成肝损伤，或原本不具抗原性的药物，在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物，引起免疫性肝损伤。
药物主要通过两种机制来造成肝损伤：
1、药物及其中间代谢产物对肝脏的直接*性作用：药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，通常与谷胱甘肽(GSH)结台而解*．并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时，亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成，耗竭了肝内的GSH，并且通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂肪酸结台发生脂质过氧化反应。造成膜的损害，使线粒体损伤，肝细胞坏死。药物及其代谢产物亦可干扰细胞代谢的某个环节，影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌，使肝细胞损伤或/和胆汁淤积。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的。
2、机体对药物的特异质反应（idiosyncracy）,包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)。前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，可诱导肝细胞死亡或被破坏；后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性，出现对药物代谢能力降低，使药物原型或/和中间代谢产物蓄积，产生对肝细胞的*性。机体对药物的特异质反应所诱导的DILI与用药剂量和疗程无相关性，此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全的，是不可预测的。
四、疾病分类
按病程特征药物性肝损伤分为急性药物性肝病(肝脏炎症在6月内消退)及慢性药物性肝病(6月或再次肝损伤)。
急性药物性肝病按照临床表现特征，又分为肝细胞性药物性肝病（ALT/ALP5）、胆汁淤积性药物性肝病（ALT/ALP2）及混合性药物性肝病（5ALT/ALP2）。
慢性药物性肝病又分为慢性肝实质损伤（包括慢性肝炎及肝脂肪变性、肝磷脂沉积症等）及慢性胆汁淤积、胆管硬化、血管病变。
临床上还要亚临床性肝损伤，亦称肝脏的适应性反应，仅表现为血清丙氨酸氨基移酶和(或)ALP水平轻微升高，一般不超过正常范围上限的3倍，常常自行回复,但如为特异质或过敏体质，继续用药有可能发生严重致命的不良反应，需引起注意。
五、临床表现
药物性肝病可以表现为目前所知任何类型急性或慢性肝脏疾病，其中急性肝损伤约占报告病例数的9O%以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭。
1、肝细胞型：可表现为乏力、胃纳减退、上腹不适、恶心、呕吐、尿色深等症状。严重病例可呈肝衰竭表现，可并发肝昏迷而死亡。生化检查ALT、AST明显增高，可伴有血清胆红素升高；
2、脂肪肝型：临床特点为：脂肪肝、氮质血症和胰腺炎。一般在连续用药3～5天以上，出现恶心、呕吐、厌食、上腹痛、尿色深、肝肿大、*疸、肾功能减退，有少尿、血尿素氮增高及代谢性酸中*。
3、淤胆型：可有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力、皮疹，随后出现*疸，皮肤瘙痒，大便色浅，肝大并压痛，嗜酸细胞增加。
4、肝血管病变：包括肝静脉血栓、肝小静脉闭塞症(VOD)、特发性门脉高压，临床上主要为门脉高压的表现。如出现腹水、肝脏肿大、腹部膨隆及*疸等，VOD患者可出现肝衰竭，表现为血清胆红素迅速升高、体重明显增加，示V0D病情严重，病死率近%。
六、诊断鉴别
药物性肝病诊断是排除性诊断。目前临床上参考的诊断标准有日本“药物与肝”研究会诊断标准，Danan提出了“药物性肝损伤欧洲共识会诊断标准”，年DDW-Japan日本肝病学会方案等。这些诊断标准所列的参考指标包括：服药至肝损出现的时间规律性、停药后肝脏生化指标迅速改善的病程、能排除其它病因或疾病所致的肝损伤、再次用药后迅速激发肝损伤。临床上对药物性肝病诊断的基本条件包括有：药物使用史和相适应的潜伏期（通常1-4周）、排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤、停药后，肝功能指标应有所改善。
药物性肝病诊断的结论用非常可能、很可能、可能、不象、无关等表述，而没有确诊的诊断。
七、疾病治疗
治疗原则包括立即停用有关或可疑药物（治疗关键）、促进致肝损药物清除和应用解*剂、应用肝细胞保护剂、治疗肝功能衰竭。
1、立即停药：一旦确诊或怀疑与药有关，应立即停用一切可疑的损肝药物，多数病例在停药后能恢复。
2、支持治疗：
①注意休息，对重症患者应绝对卧床休息。
②补充足量热量、足量的蛋白质、多种维生素如维生素C、E、B等以利肝细胞修复和再生。
3、解*治疗：急性中*的患者可采取洗胃、导泻、活性炭吸附等措施消除胃肠残留的药物，采用血液透析、血浆置换等方法快速去除体内的药物；解*剂的应用:包括：谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、甾体类激素、UDCA、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱等及特异性螯合剂如二巯丙醇、青霉胺、依地酸钙钠等。
4、抗炎保肝治疗：根据患者的临床情况可适当选择抗炎保肝药物治疗，包括以抗炎保肝为主的甘草酸制剂类、水飞蓟素类、抗自由基损伤为主的硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、保护肝细胞膜为主的多烯磷脂酰胆碱。症状严重者、重度*疸在没有禁忌症的情况下可短期应用糖皮质激素治疗。原则上要尽可能的精简用药。
5、肝衰竭的治疗：包括内科支持治疗、必要时可考虑人工肝支持疗法。对病情严重，进展较快者，肝移植可能是唯一有效的治疗措施。
八、疾病预后
一般来说，急性药物性肝损害如能及时诊断、及时停药，预后多数良好。经适当治疗后，大多数于1～3个月内肝功能逐渐恢复正常。少数发生急性重型肝炎、急性脂肪肝者，需人工肝支持或肝移植治疗，病死率较高；慢性药物性肝损害，临床表现隐匿，常常不能及时诊断和停药而预后不好。慢性肝内胆汁淤积，轻者预后较好，重者*疸迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后，预后较差。
九、疾病预防
要了解药物性肝病的最新信息，尽量避免应用有肝损伤的药物，如必须使用，应从小剂量开始，密切监测,合用保肝药（抗肿瘤药等）；避免超剂量服药和疗程过长，避免频繁用药或多种药物混合应用；注意原有疾病可能诱发药物性肝损伤，对肝肾功能不良的患者应注意减量应用；避免各种促进或诱发药物性肝损伤的因素如：空腹服药；长期营养不良状态下服药；嗜酒者或饮酒后服药；与苯巴比妥或氯丙嗪类药物同时服用；加强宣教，合理用药；及时报告药物应用中出现的不良反应；加强药物性肝病的监测；完善上市后药物不良反应的报告系统；建立、健全药物性肝病的数据库。
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