更好的疗效，更好的安全性，更便利的服药方式。
新型冠状病*肆虐，我们在感谢奋战在一线的白衣战士和各行各业的工作者的同时，万众一心的“宅”在家，不给前方添乱。而对一些特殊人群而言，能安安心心“宅”在家里，也是一种奢望，其中就包括恶性肿瘤患者。疫情阴霾之下，《规范》助力肝癌患者做出最优选择原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因。虽然手术和微创介入治疗是首选的治疗方法，但由于绝大部分患者确诊时已是中晚期，仅有少数患者确诊时符合手术条件。对于晚期肝癌患者而言，有效的系统治疗可以改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。在疫情期间，如何为恶性肿瘤患者提供更便利的医疗？是大家关心的话题。新冠疫情医院就诊增加了难度。癌症患者因本身疾病等因素影响，感染新冠肺炎后治疗也更棘手，预防感染显得极为重要。当手术、放化疗、介入治疗不能及时实现时，为患者选择安全、合适的药物，变成第一要务。而靶向药物仅需要在家口服进行，医院住院或注射治疗，大大减小了出行感染新型冠状病*的风险。根据国家卫生健康委员会医*医管局最新的《原发性肝癌诊疗规范（年版）》推荐：肝细胞癌（HCC）治疗的一线靶向药物有索拉非尼（Sorafenib）和仑伐替尼（Lenvatinib）。索拉非尼应用于晚期HCC病人的治疗已经长达十多年，是以往唯一治疗HCC的有效药物，而仑伐替尼是年获批的用于HCC治疗的新型靶向药物，也是过去十年中唯一研制成功的新型肝癌靶向药物。更适合中国患者的选择《原发性肝癌诊疗规范（年版）》的推荐基于Ⅲ期临床研究REFLECT研究，这是一项仑伐替尼与索拉非尼头对头的研究。在仑伐替尼出现之前，索拉非尼是治疗HCC唯一的一线治疗药物，多个挑战索拉非尼一线地位的临床研究折戟，十年间无出其右。而REFLECT研究不仅证实仑伐替尼总生存率非劣于索拉非尼，对中国患者亚组进一步分析显示，仑伐替尼的生存优势达到显著差异（15.0个月vs.10.2个月）。不仅如此，乙型肝炎病*（HBV）慢性持续感染是我国HCC最重要的危险因素，在我国，约9成HCC患者与HBV长期感染相关。REFLECT研究中，中国亚组共入组患者例（HBV相关HCC患者约占83%），HBV相关HCC患者的中位总生存期（mOS）仑伐替尼组比索拉非尼组延长了5个月（14.9个月对9.9个月；HR=0.73；95%CI：0.53~0.97），HBV相关性HCC患者获益明显（图1）。因此仑伐替尼获得《原发性肝癌诊疗规范（年版）》推荐，“用于不可切除的CNLCIIb、IIIa、IIIb期、肝功能Child-PughA级的肝细胞癌病人，其一线治疗效果不劣于索拉非尼，HBV相关肝癌具有较好的生存获益（证据等级1）。”图1：REFLECT研究中HBV感染相关HCC总生存显著延长
仑伐替尼用于一例HBV感染致肝功能受损的HCC患者长期获益年1月，一个刊在《ClinicalJournalofGastroenterology》上的病例（图2）引起了业内专家的注意。一例46岁HBV感染致肝功能受损的HCC患者，在进行了肝动脉灌注化疗(HAIC)+放射治疗(RT；39Gy/13Fr)+载药微球经动脉化疗栓塞(DEB-TACE)等多维综合治疗后，生存期已经延长了天，并且仍然保持肝功能Child-PughA级。此间，仑伐替尼为唯一持续使用的口服药物。图2：一例HBV感染致肝功能受损的HCC患者持续从仑伐替尼治疗获益
文中提到：“对于不能切除的晚期HCC患者，如不适合手术、射频消融术(RFA)、肝移植等治疗，仑伐替尼现已成为首选治疗药物。”该例晚期患者门静脉癌栓形成，癌栓侵犯门静脉主干或对侧一级分支（Vp4），肿瘤体积≥50%。病期偏晚，治疗起来更为棘手。据报道，因为肝功能障碍并伴有门脉高压和/或静脉曲张破裂，Vp4患者的预后更差。在SHARP研究中，接受索拉非尼治疗的微血管浸润(MVI)HCC患者的中位生存时间仅为4个月。之前的研究表明索拉非尼减少了肝实质的血流，导致肝脏功能储备的恶化。针对该病例，医生首先对患者进行HAIC联合RT治疗门静脉癌栓（PVTT），并为患者选择了安全性与疗效更优的仑伐替尼用于联合治疗，病情初步得到控制。HAIC治疗4个月后，CT显示HCC复发。因为之前的联合治疗方案没有导致患者肝功能储备严重受损，患者复发后仍然可以使用DEB-TACE进行治疗，并继续口服仑伐替尼。仑伐替尼联合DEB-TACE方案再次有效，患者肿瘤标志物下降，病情再次得到控制。图3：患者入院前后Vp4CT变化（D：仑伐替尼服药2月后）
图4：患者入院前后肝癌病灶CT变化（D：仑伐替尼服药2月后）
本文作者感慨道：“多维综合治疗(HAIC、RT、仑伐替尼、DEB-TACE等)已经将该患者的生存期延长了天。”在该患者一线治疗以及复发后选择治疗方案时（图5），均选用兼顾疗效与安全性的仑伐替尼，分别与HAIC、RT和DEB-TACE进行联合治疗。事实证明医生帮助该患者做出了最优选择，任一环节没有选择好都不可能达到现在的疗效。图5：贯穿治疗始终的仑伐替尼
根据年1月的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCOGI)大会上对REFLECT研究基线肝功能数据的最新回顾性分析（图6），基线白蛋白–胆红素（ALBI）水平可能是OS、无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）的预后指标，Child-Pugh评分可能是ORR的预后指标，基线肝功能水平也可能与患者的安全结果有关。研究得出结论：尽管仑伐替尼组与索拉非尼组相比，入组了更多基线肝功能更差的患者，仍然取得PFS、ORR显著获益。并且研究人员提出，为了获得更好的疗效，在基线肝功能恶化之前对患者进行治疗非常重要。图6：基线肝功能疗效总结
联合治疗优选方案，免疫治疗强强搭档对于肝癌患者而言，在有条件做出更好的选择时，权衡药物的疗效、安全性和耐受性，一线使用仑伐替尼，是目前国内外的发展趋势。不仅如此，仑伐替尼亦被多种联合治疗方案选中，联合TACE、HAIC的多个研究已经开展，而联合程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂，如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗的相关临床研究已经走到III期。年7月，基于1b期临床Study-/KEYNOTE-研究，美国食品药品监督管理局（FDA）授予仑伐替尼联合帕博利珠单抗突破性疗法认证，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的HCC患者。在该研究最新报道的数据中，30例患者纳入疗效分析，经过确认的基于mRECIST标准的独立评估ORR为46.3%，中位PFS为9.7个月，结果令人欣喜。在年1月的ASCOGI大会上，研究者公布了仑伐替尼联合纳武利尤单抗的1b期研究（Study）最新研究数据：总体人群ORR为76.7%，其中10%患者达到CR（完全缓解），DCR（疾病控制率）为96.7%。在研究第二部分，对于既往未接受过任何治疗的患者，研究者评估根据mRECIST标准评估的仑伐替尼联合纳武利尤单抗一线联合治疗ORR更是高达79.2%，再次刷新强强联手的新记录。根据Study研究最新报道，所有入组患者除1例患者PD(疾病进展)，绝大多数患者经治后肿瘤显著缩小（图7），且绝大多数患者可以持续从治疗中获益。图7：Study绝大多数患者经治后肿瘤显著缩小
总结与期待仑伐替尼因其疗效和安全性的表现，已成为国际上中晚期HCC患者一线治疗的优选药物之一，其对中国HCC患者（特别是HBV感染相关HCC患者）疗效卓越也被越来越多中国专家所认可。仑伐替尼联合免疫治疗的临床研究亦刷新了当前HCC治疗的疗效记录。在疫情特殊时期，在家口服一次给药更方便，以不同体重为区隔，剂量更精准。最新赠药方案，惠及更多患者
仑伐替尼以往的援助*策是2+2，即自付购买2个月，经审核符合条件可以援助2个月。今年开始有了新的调整，把自付门槛从2个月变为1个月（降幅50%），即自费一个月以后就可以援助一个月，降低了病人自费的门槛。同时，一年的治疗费用，也从自费4个月药物的总价格降为3个月，降幅25%，给病人减少了很多经济负担，很大程度上提高了药物的可及性。
专家简介陈敏山教授
陈敏山教授，中山大学肿瘤防治中心肝胆外科主任，中山大学肝癌研究所所长。中国抗癌协会肝癌专业委员会候任主任委员，中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌工作委员会副主任委员，广东省医学会肝癌分会主任委员，广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员，中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员，中华医学会肝病学分会肝癌学组委员，中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员。专注于肝癌临床多学科治疗研究，有着数千例肝癌切除术、肝癌射频消融术和肝癌介入治疗（TACE）的临床经验。以肝癌多学科治疗和射频消融治疗研究为学术发展方向。
参考文献
[1]KudoM,FinnRS,QinS,etal.Lenvatinibversussorafenibinfirst-linetreatmentofpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma:arandomisedphase3non-inferioritytrial.Lancet;:3-3.DOI:10./S-(18)-1
[2]Kosaka,Y.,Kawaoka,T.,Aikata,H.etal.AcaseofadvancedHCCtreatedwithlenvatinibafterhepaticarterialinfusionchemotherapy