——GEMPLE捷易所做，遗传病之需
概述：
多囊肾是最常见的遗传性肾脏疾病，又名先天性肾囊肿瘤病、囊胞肾、多囊病等，为肾脏有多个大小不等的囊肿，其主要表型有肾肿大、肾区疼痛、血尿、高血压、肾功能不全、多囊肝等。目前报道的发病率约为1/-1/。临床上根据遗传方式可分为常染色体显性遗传（ADPKD）与常染色体隐性遗传性多囊肾（ARPKD）。ADPKD是一种以双侧肾囊肿、肝囊肿和颅内动脉瘤风险增加为特征的迟发性多系统疾病，肾脏表现多为高血压、肾痛和肾功能不全。ARPKD属于先天性的肝肾纤维囊性综合征，主要的肾脏疾病特点为肾肥大、高血压和不同程度的肾功能不全。
病因/致病机制
目前，ADPKD公认的致病机制主要是位于16号染色体上的PKD1基因或位于4号染色体上的PKD2基因突变导致。约80%的ADPKD由PKD1基因突变引起，约15%由PKD2基因突变导致。研究表明，PKD1和PKD2基因分别编码膜蛋白多囊蛋白1和多囊蛋白2，其突变可能会导致某些信号失调，环磷酸腺苷水平升高，最终导致囊肿生成。另外，有研究表明线粒体功能障碍也可能会导致ADPKD疾病的发展，但具体的分子机制尚待研究。约80%的ADPKD患者有阳性家族史。对于常染色体显性遗传疾病，父母有50%的可能将致病变异遗传给孩子。典型的ARPKD由PKHD1基因突变所致。ARPKD患儿的父母多为携带者，其父母一般再生育一个ARPKD患儿的几率为25%，有50%的几率生育无症状的携带者，有25%的几率生育既不是患者，也不是携带者的正常人。发病机制除了上述的基因缺陷，还有许多与细胞生长相关的活性因子异常，但其中关键的异常环节和通路尚未明了。临床症状
ADPKD为典型成人发病，累及双侧肾脏，肾囊肿且随年龄增长数量逐渐增多且体积增大，约50%的ADPKD患者到60岁时会进展为终末期肾病；ADPKD患者也会出现肾外囊肿，尤其是肝囊肿，且女性囊肿的发病率高于男性；7%-36%的ADPKD患者有胰腺囊肿。约25%-30%的ADPKD患者还会有心血管疾病与心血管并发症，主要是心脏肥大和冠状动脉病，这也是ADPKD患者死亡的首要原因。45%的ADPKD患者伴有腹部疝气。ARPKD为婴儿或儿童期发病，发病率为1/0活产儿，临床症状较ADPKD重，表现肾集合管囊肿，伴先天性肝囊肿，caroli病（门静脉高压症）、非阻塞型肝内病变，胆管扩张常见，大多数患者发展为终末期肾病（ESRD），但年龄有所不同。该病在胎儿与新生儿期的典型表现包括羊水过少、扩大肾脏、呼吸功能不全、早衰面容，大约30％受累胎儿在围产期死亡。检测和诊断
1、尿常规：早期无异常，但中晚期时会有镜下血尿，部分患者还可能出现蛋白尿。伴结石和感染时有白细胞和脓细胞。2、尿渗透压测定：病变早期仅几个囊肿时，就可出现肾浓缩功能受损表现，提示该变化不完全与肾结构破坏相关，可能与肾脏对抗利尿激素反应不良有关。肾浓缩功能下降先于肾小球滤过率降低。3、影像学检测：虽然CT/MRI检测肾囊肿的灵敏度较高，但B超的成本低，且不需要使用造影剂和无辐射暴露，因此目前B超是首选的筛查方式。B超显示双肾有为数众多的暗区，CT显示双肾增大，外显呈分叶状，有多数充满液体的薄壁囊肿。4、其他检查：血肌酐随肾功能降低呈进行性升高，肌酐清除率为较敏感的指标。KUP平片显示肾影增大，外形不规则。IVP显示肾盂肾盏受压变形，形态奇特呈蜘蛛状，肾盏扁平而宽，肾颈拉长变细，常呈弯曲状。5、基因诊断：对于缺乏家族史或影像学检查无法确诊的多囊性肾病患者，可以通过分析患者是否存在基因突变而明确诊断。但需要注意的是，由于ADPKD致病基因PKD1的第1-33号外显子区域在基因组上有6个超过97%同源性的假基因，采用传统的NGS方法进行检测时容易覆盖不佳并发生漏检误检，因此对于覆盖不佳的区域应同时采用其他方式作为补充（例如：长片段PCR和一代测序等）。
治疗
目前多囊肾的治疗尚不能根治，仍以对症处理为主，而且不同的时期具有不同的主要治疗手段。
1、发生期：一般出生时即有囊肿，可能由于囊肿极小不易查出（一般20岁之前不易发现，但家族中可能有多囊肾的阳性案例），此阶段主要是注意日常生活的保养，避免伤肾行为，并且早期检查，观测囊肿的生长状况。
2、成长期：随着年龄增长（一般30~40岁），囊肿会有一个较快的生长期，医学上把这一时期称为成长期，此时期应加强对囊肿的观测。西医对这一时期的治疗一般为对症处理，如利用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）控制高血压；利用氟喹诺酮类药物控制尿路感染等，而中医可以通过运用有较强的活血化瘀作用的中药，延缓囊肿的生长速度，达到延长患者寿命的作用。
3、肿大期：患者一般进入40岁以后，囊肿进一步生长，当期超过4cm后，到囊肿破溃前，称为肿大期。随着囊肿的扩大，会伴随多种临床表型，如血尿、疼痛、血压升高等，此时应当密切观测，同时中西药结合治疗，达到延缓病情进一步发展的目的。
4、破溃期：如果囊肿持续生长，在某些诱因作用下，会出现破溃，此时需要立即进行住院治疗，积极控制感染，防止肾功能急性恶化，以利于其他对症治疗。
5、尿*症期：此时应针对尿*症治疗，晚期可进行行腹膜透析术或血液透析。
除了上述针对不同时期的治疗手段，有时候还需要进行包括抗抑郁药、生活方式改变（避免接触性运动或举重等物理刺激）或给予心理疏导等辅助治疗。案例分享
临床信息：女，28岁龄，B超发现多囊肾一周，尿常规，肝肾功能正常。
临床怀疑：多囊肾。
家族史：患者是多囊肾患者，父亲未知。
检测方案：Gemple多囊肾基因检测包（NGS方法联合长片段PCR）
检测结果：结果说明：
1、通过对受检者的测序数据进行分析，在PKD1基因上检出杂合致病位点c.dupG（p.TyrLeufs），PKD1基因突变与常染色体显性多囊肾1型疾病相关，与受检者表型符合，遗传模式符合，可解释受检者的临床表型。
2、多囊肾为进展性疾病，因此建议受检者及母亲定期接受腹部超声检查，定期进行肾脏功能的全面评估，定期进行心血管的临床评估。本次一代测序结果显示受检者的父亲不携带此变异，但受检者及母亲的其他直系亲属有携带此变异的可能，因此建议其他直系亲属成员进行此位点的检测验证，有助于高危风险成员提早的进行监测管理。需咨询遗传病检测，可联系捷易当地工作人员
捷易基因-
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遗传疾病种类繁多，致病方式多样，单一检测方法无法解决临床所需。GEMPLE捷易为遗传病检测提供从基因组学、分子生物学等多种多层次检测方案。同时，对于遗传病发病机制了解的局限和治疗手段的匮乏也是这个领域发展中的巨大障碍。GEMPLE捷易为遗传病转化研究准备了两大平台技术：诱导多能干细胞（iPSC）技术和CRISPR/Cas9基因编辑技术平台，为遗传病研究提供又一利器。
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