推荐理由
肠道菌群是近年来研究的热门领域，与多种疾病的发生发展相关。中药成分复杂，多数有效成分口服生物利用度低，因此不可避免地与肠道菌群发生相互作用，成为中药作用的重要靶标。本综述年9月发表于ProteinCell杂志，IF10.，文中系统介绍了中医药与肠道菌群结合的研究思路及研究进展，可供大家借鉴。本综述将分两部分进行解读，本次介绍第一部分。
基本信息
标题：RoleofgutmicrobiotainidentificationofnovelTCM-derivedactivemetabolites
期刊：ProteinCell
发表日期：年9月15日
引言
中医药在的使用已有数千年的历史，造福了无数人。与现代西方医学不同的是，中草药成分复杂，药效尚缺乏现代科学验证，因此中草药的研究进展常常受到阻碍。因此，中医药的现代化必须通过科学的方法验证。
古籍最先记载了具有特定功能，用于治疗特定疾病的中草药，并最终发展成方剂。这些方剂经过进一步修订和整理，形成了中医专著。这些中医典籍为中医临床治疗提供了参考，包括“神农本草经”、“*帝内经”和“本草纲目”。中医论著快速发展，并为临床应用创建了复杂的中药体系。每种中医著作都包含许多方剂，每个方剂由多味药物组成。其中，复杂的成分包括碳水化合物/多糖（PS）、蛋白质/多肽、糖脂质/糖蛋白、脂质，以及它们的代谢衍生物，如糖苷、胺、脂肪酸、类*酮、萜类、酚和生物碱之间发生相互作用并调节免疫细胞和宿主的生物学反应。中药成分之间存在不同的相互作用，包括相须、相使、相反等。例如，扶正化瘀片（FZHY）主要由丹参、冬虫夏草、桃仁、绞股蓝、松花粉和五味子组成。可调节多种器官中的多种信号途径，被广泛用于改善慢性肝病。FZHY有效调节免疫功能，改善氨基酸代谢和内分泌功能，并降低门静脉高压，发挥改善的肝功能和抗纤维化作用。而且不引起严重的不良反应。此外，由葛根、*芩、*连和甘草组成的葛根芩连汤（GQD），通常用于缓解2型糖尿病。由茵陈蒿、虎杖、地耳草、姜*与栀子花组成的祛湿化瘀汤（QHD）可改善患者的非酒精性脂肪肝病。
中草药活性成分的最新进展
西药研发的基本原则是：发现细胞内特定信号通路中的功能性化合物及其相应靶标。因此，需要进行标准化的植物化学、药理学、药物代谢动力学（PK，吸收/分布/代谢/排泄，ADME）、药物效力学（PD，效果/作用/机制）和*理学研究。目前，化合物高通量筛选以及严格的功能和安全性验证的平台，已用于功能化合物的作用机制研究。同样地，用于中药来源的新药开发的类似方法也已经建立。通过这种方法，中草药的多种活性成分已经被鉴定。一个典型的例子是青蒿素的发现，青蒿素是一种具有抗疟疾和抗癌功能的植物衍生的化合物。其他例子包括从小檗中提炼的小檗碱、辣椒中提炼的辣椒素、咖啡豆中提炼的咖啡因、麻*中提炼的麻*碱、蘑菇中提炼的几丁质、大豆中提炼的染料木*酮、雷公藤中提取的雷公藤红素、绿茶中提取的表没食子儿茶素没食子酸酯、甘草根中的甘草甜素以及各种植物中的槲皮素和姜*中的姜*素。除了以上小型化学分子之外，还有从中药来源的特有的功能性多糖（PS），例如灵芝菌丝体，冬虫夏草菌丝体和茯苓。
为了提高筛选功能性中药新成分的效率，现代技术的新方法正在探索中。例如，基于荧光素酶的高通量筛选（HTS）已用于整合源自有效中药复方中的多种化学信息。该方法可通过减少重复的流程来加速活性成分的发现过程。除此之外，还建立了TCM系统药理数据库和分析平台（TCMSP）。TCMSP是一个系统的药理数据库，可汇总既往草药实验的药物研究结果。该数据库包含药物化学、ADME和*性特性、药物相似性、标志物、相关疾病以及相互作用网络。重要的是，该数据库可用于阐明中药中的活性成分及其靶向的细胞途径。该数据库可与其他数据库结合使用，例如GO的预测和KEGG通路分析，以识别关键分子的潜在作用机制。另外，可以通过“分子对接”和蛋白质-蛋白质相互作用网络，进一步预测活性分子与其预测的靶标蛋白质之间的相互作用，这可以增强对潜在的相互作用的理解。最后，TCMSP数据库可将鉴定出的化合物链接到其与疾病改善相关的相应靶标/途径。因此，通过这些分析，可以建立成分-标靶-疾病（C-T-D）轴和相应的靶标-通路（T-P）网络，通过特定的中药配方进一步剖析疾病治疗中的活性化合物、潜在靶标和核心通路。其后，LC和/或GC-MS/MS可以用于实际监测中药的有效成分。这类流程可能为系统筛选治疗疾病的中药成分，提供一种新的、标准化的方法。因此，可以通过评估中药中的药效分子在不同的信号通路中的作用，以预测其在免疫、代谢和分子水平上对疾病的影响。
即使有许多基于体外测定的筛选体系可用于中药小分子的高通量筛选，但在动物或临床研究中，大多数草药来源的小分子化合物仍存在效价低、副作用大和低生物利用度低的问题。例如，化合物大*酸对糖尿病性肾病具有有益作用，这与转化生长因子β1（TGF-β1）水平降低、肾纤维化、代谢和氧化压力状态有关。但其副作用也非常明显，例如肝*性、肾*性和胚胎*性。此外，何首乌来源的化合物对头发变黑、滋补肝肾、抗衰老以及治疗神经系统疾病显示出一定疗效，然而，这些化合物可能诱导肝*性、肾*性和胚胎*性。相比之下，从中草药中提取的PS*性较低，并且在宿主中经常被修饰。到目前为止，对PS效应的潜在分子机制仍然知之甚少。
肠道菌群与健康
肠道微生物群是定植在肠道中的微生物的集合。超过万亿（10^14）种微生物存在于人类胃肠道（GI）中，其中细菌细胞的数量是人类细胞数量的约10倍，而基因数（微生物组）是人类基因组的倍以上。在小肠的第一部分十二指肠中发现细菌的菌落形成单位（CFU）/ml介于10^2-10^4之间。通常，乳酸杆菌、链球菌、韦荣氏球菌、葡萄球菌、放线菌和酵母菌在十二指肠和空肠中占主导地位。胃肠道微生物群从十二指肠到回肠明显改变，细菌负荷相应增加，达到10^6–10^8CFU/ml。在大肠中，共生细菌数量很高（10^7-10^12CFU/ml），并且种类极为多样。同时，结肠的环境严格厌氧。这意味着从发酵中获取能量的专性厌氧菌占主导地位。在人类结肠中已鉴定出1,多种细菌。但是，大部分的肠胃道微生物菌群细菌不易在体外分离和培养，因此需要使用培养组学。
在稳态情况下，肠道微环境为阻止病原体或有害物质（如内*素LPS）通过肠道上皮细胞（IEC）转移到周围淋巴系统和血液中提供了屏障。肠道微生物可以维持宿主的完整性并调节许多重要的生理功能，包括能量和代谢的动态平衡、异生物质的修饰、肠道动态平衡的调节、免疫力的调节和对病原体的保护，甚至正常的宿主神经行为和认知功能。
在长期的高脂肪饮食、抗生素治疗或氧化应激增加等异常的物理、化学或生物性条件下，肠道微生物群的组成发生变化，从而导致胃肠道微生物群失调和肠粘膜破坏。这种菌群失调导致肠道屏障受损、肠通透性增加。肠道和血液中的促炎成分增加，例如病原体相关模式分子（PAMPS）（主要是内*素，LPS）或损伤相关模式分子（DAMPS），会导致局部肠道损伤和全身性慢性炎症。这种“肠渗漏”现象与慢性炎症相关疾病的发展密切相关。从广义上讲，肠道微生物群对于维持宿主体内稳态和健康至关重要。
中药-肠道微生物群互作与疾病
中草药与肠道微生物群密切相互作用并影响其组成。相反，在将碳水化合物、蛋白质、脂质和非营养性小型化学物质从中草药转化为可能对人体健康产生有利或不利影响的化学代谢物中，肠道微生物群也起了重要的作用。这些结果表明，调节肠道微生物群的组成可能有助于中药治疗改善疾病。对于口服治疗，中药材大多是通过将成分浸泡在沸水/热水中以产生包含化学成分混合物的水提取物来制备的，这种提取物通常被称为“汤剂”。虽然某些中药保健品可能会直接影响消化道的上皮细胞和免疫细胞；但是其他成分，如不能消化的多糖、多酚和生物碱等，可能会通过胃到达小肠和大肠。许多草药成分可被局部的肠道微生物群发酵或转化，以形成具有生物活性、生物可利用的亦或者是有*的代谢产物。中药复方中的某些成分，经肠道菌群代谢后可能产生新的功能。改变的微生物群细菌和转化的中药代谢物，均可能有助于控制疾病发展的进程。使用中药对改善糖尿病的影响为例：大多数细菌菌群似乎都能受到中药治疗的影响，拟杆菌门、厚壁菌门（以及厚壁菌/拟杆菌（F/B）的比值）、变形菌门、疣微菌门、蓝菌门、脱铁杆菌门以及放线菌门都已有广泛报道。进一步分析表明，大量潜在的益生菌细菌（例如有抗炎作用的或产SCFAs细菌）和有害细菌（促炎和致病菌），可能会因摄入不同的中药而受到不同的影响。因此，肠道微生物群组成的改变与宿主体内不同的免疫和代谢活动的发展相关密切。这些细菌在健康或疾病发展中的作用在不同疾病情况下取决于物种甚至是菌株，目前这种相互作用正在研究中。
最近的研究表明，各种中草药成分会影响微生物的丰度和多样性，这与中草药的药效密切相关。其中，研究最深入地似乎是PS治疗对肥胖、糖尿病和相关代谢综合征的影响。例如，用从灵芝和冬虫夏草菌丝体中纯化的PS进行干预，可通过增强共生细菌，包括戈氏副拟杆菌、罗斯氏菌、真细菌及梭状芽胞杆菌的组合，来显著改善肥胖。桑椹多糖也会影响肥胖和调节肠道微生物群，而灵芝多糖改善了2型糖尿病的肠粘膜功能障碍和肝功能，玉米须多糖可通过改变肠道微生物群和相关的发酵功能而改善2型糖尿病。此外，人参、独参汤（DST）汤中所含的多糖和人参皂甙，可恢复疲劳和急性冷应激，并调节肠道微生物群组成。还有许多其他例子显示出了肥胖、糖尿病和代谢综合征治疗过程中的微生物的变化。这些例子包括能减轻肥胖并显著增加拟杆菌相对丰富度、F/B比值、嗜黏液阿克曼菌、双歧杆菌属、乳杆菌属和降低厚壁菌水平的大寿汤（DSHT），而葛根芩连汤（GQD）减轻了2型糖尿病并显著增加了普拉梭菌，而祛湿化瘀汤（QHD）减少了高脂饲料所诱发的非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD），并显著增加了拟杆菌属的丰富度及降低了Odoribacter、Rikenella、Tyzzerella、Intestinibacter、Romboutsia及2个毛螺菌科成员的丰度。其他与肠道微生物群变化有关的例子包括：20％的桑叶改善糖尿病、泻心汤改善2型糖尿病、二甲双胍和中草药配方AMC改善人类2型糖尿病、*连解*汤治疗高血糖和胰岛素阻抗、芪健（Qijian）治疗改善2型糖尿病、半夏泻心汤对糖尿病性胃轻瘫大鼠的治疗、鱼腥草促进二甲双胍降低胰岛素抵抗、*连的主要生物性生物碱——小蘗碱对糖尿病小鼠的糖脂代谢和胰岛素抵抗的作用，以及大*酸对抗糖尿病作用的影响。显然，中草药治疗的功效与其对肠道微生物群组成的影响密切相关。因此，中草药成分不仅可以直接调节宿主细胞的活性，而且可以被肠道微生物群代谢并影响其结构。中医与肠道微生物群之间的紧密相互作用，有助于调节宿主的免疫和代谢活动。必须开发以肠道微生物群相关特征为基础的临床适用中药成分的新研究方法。
本部分小结
本部分介绍了1）中医药发展的困境——缺乏科学证据：2）目前中药活性成分的研究方法和进展；3）中药活性成分研究中存在的问题：草药来源的小分子化合物仍存在效价低、副作用大和低生物利用度低；4）肠道微生物群在疾病与健康中的重要作用；5）中药对于肠道微生物群的调控，及其通过调控肠道微生物群促进健康的实验研究证据。后半部分将围绕肠道微生物如何影响中药的药效、中药如何改变肠道微生物结构及功能，以及中药与肠道微生物群结合的进一步研究方向。欢迎大家继续