自年艾滋病*/艾滋病大流行以来,已有万人感染了艾滋病*。与艾滋病相关的疾病导致万人死亡。年,全球有万人感染艾滋病*,新增感染万人,77万人死于与艾滋病相关的疾病(联合国艾滋病*和艾滋病联合规划署)。艾滋病*感染者(PLHIV)在病*抑制联合抗逆转录病*疗法(cART)下的预期寿命接近未感染者,但慢性炎症状态促使他们患癌症和其他合并症的风险更高。癌症现在是HIV-1感染者死亡的主要原因之一。
PLHIV已被排除在评估癌症免疫疗法的临床试验之外,但最近两项前瞻性试验表明了免疫治疗在PLHIV中的安全性和可行性。回顾性系列和病例报告表明,PD-1/PD-L1抑制剂未感染患者与PLHIV中的安全性和活性相似。3级不良事件的发生率为0%至20%,4级不良事件的发生率不到1%。此外,PD-1/PD-L1抑制剂在PLHIV中具有抗肿瘤活性,疾病控制率为17%–50%。
在前瞻性研究中,纳入的所有患者在cART下均检测不到血浆病*载量(pVL)。此外,在整个PD-1/PD-L1抑制剂治疗过程中,pVL仍未检测到,CD4+和CD8+T细胞计数稳定。关于基线CD4+T细胞计数,大多数cART治疗的PLHIV恢复CD4+T细胞水平,但一些延迟启动cART或之前接受过免疫抑制疗法(如化疗)的患者的CD4+T细胞水平无法恢复。Uldrick等人和Gonzalez-Cao等人的临床试验报道:7名患者基线CD4+T细胞低于个细胞/mm3,不会因免疫疗法而出现任何并发症。有趣的是,包括在DURVAST试验中的一名先前接受过治疗的转移性非小细胞肺癌受试者,基线CD4+T细胞计数为个细胞/mm3,却具有持久的完全缓解(32个月以上)。病例报告还支持治疗CD4+T细胞计数低于个细胞/mm3的患者免疫治疗的安全性。
2管理与监控HIV感染的肿瘤患者免疫治疗前应检测血浆病*载量(pVL)。pVL检测不到时,可以应用免疫治疗。接受免疫治疗的患者应持续应用抗逆转录病*治疗(cART)。接受免疫治疗的患者在有效的病*抑制状态下无需调整cART药物。Blips(定义为暂时的可检测到的低于拷贝/ml的pVL)常见且无临床意义,因此免疫治疗过程中,当Blips检测到时无需调整cART药物。
对于新诊断的HIV患者,在接受免疫治疗前应优先接受cART治疗,直到pVL检测不到时开始免疫治疗。通常多数患者在cART治疗4周后病*能够得到有效抑制。当抗肿瘤治疗更为迫切时,也可考虑同时开始抗肿瘤治疗与cART治疗,但应评价风险与收益,目前没有证据表明这一模式的安全性,需要具体评估对应情况下的风险和获益。
即将开始免疫治疗的患者,治疗前的CD4+T细胞计数需达到个/mm3以上。CD4+T细胞计数低于个/mm3的患者尚未纳入免疫的临床试验。尽管CD4+T细胞计数低不是免疫疗法的绝对禁忌症,但应仔细评估这些病例风险获益比。免疫治疗期间(每2或3个月)必须定期监测血浆病*血症和CD4+、CD8+T细胞计数。如果在数个连续的分析中可检测到pVL,则应考虑检测耐药性基因和/或治疗性药物监控。
病*性肝炎患者1发病率和病理生理学在全球范围内分别有2.57亿慢性乙型肝炎病*(HBV)和7万慢性丙型肝炎病*(HCV)感染者。在慢性肝炎患者中使用免疫治疗值得特别考虑,因为在晚期肝病的情况下,由于肝功能受损以及慢性感染的重新激活,都可能会产生并发症。一些肝细胞癌(HCC)免疫治疗的研究评估了在肝硬化患者中治疗的可行性,大多数代偿性肝硬化HCC患者没有发生预期外的药物相关不良事件。失代偿性肝硬化的患者很少接受免疫治疗,但是现有数据表明该疗法的耐受性也很好。总体来看,单克隆抗体即使在中度肝功能不全的情况下也被认为是安全的,因为肝代谢并非此类药物的关键清除途径。
关于病*再激活的风险,最近的研究表明患者接受免疫治疗时HBV的病*再激活率很高。一项研究纳入了例接受免疫治疗的HBsAg阳性患者,其再激活率为17%;当患者同时接受抗病*治疗时,病*的再激活率降至1.2%。其他研究也显示,在病*抑制(HBeAg阴性)的患者中,免疫治疗耐受良好,没有不良事件,而且由于大多数患者的HBsAg水平下降,研究人员甚至认为免疫疗法也具有一定的抗病*活性。最近的文献发现,免疫治疗的同时用抗病*药物是安全的,阻止了病*的再激活。针对免疫抑制患者建议对隐匿性HBV感染等再激活风险较低的患者进行抗病*预防,并应定期监测谷丙转氨酶、HBsAg和HBVDNA水平。最常见抗病*药物是核苷或核苷酸类似物。另一个需要考虑的因素是治疗过程中的免疫相关不良事件。用大剂量皮质类固醇治疗的患者有中度的HBV再次激活风险,尤其是对于治疗时间超过4周或皮质类固醇与抗肿瘤坏死因子药物联合治疗的患者。
HCV感染者免疫治疗也是安全的,没有病*的重新激活,而且在某些情况下,病*复制减少。一项抗CTLA-4抗体治疗HCC患者(n=20)研究显示,有75%的受试者HCVRNA下降。另一项PD-1抑制剂治疗HCC(n=60)的研究也同样提示HCVRNA水平降低,尽管没有达到持续的病*学抑制。如果是HCV感染,则应根据肝纤维化或肝硬化的程度以及潜在的药物相互作用,根据肝病发展为HCC的风险来确定治疗方式。
2管理与监控所有患者在开始免疫治疗前应进行病*性肝炎感染筛查。HCV诊断是基于抗HCV抗体及HCV-RNA的检测。HCV-RNA阳性时须通过非侵入性手段评价肝疾病的严重程度,以排除晚期肝硬化或纤维化。肝硬化患者应行肝脏超声排除原发性肝癌,有门脉高压体征时应行胃镜检查。
筛查HBV基于HBsAg和anti-HBc抗体。在HBV恢复期,仍有病*再激活的潜在风险,尤其是存在隐匿性HBV感染患者。HBsAg阳性或HBsAg阴性但anti-HBc抗体阳性且可检测到HBV-DNA的乙肝感染患者再免疫治疗前应行核苷酸类似物抗病*治疗。HBsAg阴性但anti-HBc抗体阳性且不可检测HBV-DNA的患者接受免疫治疗时应密切监测肝功能,HBsAg和HBV-DNA应每6月复查一次。免疫治疗过程中出现肝功能升高时应首先急查HBsAg和HBV-DNA,若仍为阴性,治疗建议同anti-HBc抗体阴性患者。但应注意的是,在免疫相关不良反应出现且需应用大剂量免疫抑制剂治疗药物应用时应考虑预防性应用DAA治疗。
结核病患者1发病率和病理生理学结核病已成为世界上第二大主要传染病死因,年全球的新发病例达到0万,其中约9%是艾滋病*感染者。预计在HIV阴性人群中有万人死于结核病,在HIV-1感染者中有25万人死于结核病。少数PD-1/PD-L1抑制剂治疗可重新激活TB,但尚不清楚TB再激活的真正发生率。其他检查点抑制剂,例如抗TNF抗体,具有更高的TB再激活风险。
2管理与监控免疫治疗前建议进行干扰素γ释放试验(IGRA)或者Mantoux结核菌素皮肤试验(TST)。TST是确定是否感染结核分枝杆菌(MT)的标准方法,但存在特异性和敏感性问题。IGRA主要评估MT的免疫反应,对BCG疫苗或大多数NTM没有反应,在免疫抑制的个体中IGRA比TST更敏感;在接种了BCG疫苗的人群中以及NTM感染者中更具特异性。肿瘤患者的TB诊断,应该首选IGRA而非TST。应当对所有阳性患者进行评估(临床病史、体格检查、胸部X线平片和呼吸道采样),以排除活动性结核病。有相关临床表现或者胸片异常的患者,应采集三次痰标本进行抗酸杆菌涂片、分枝杆菌培养和核酸检测。
免疫治疗之前可以考虑对IGRA阳性但未诊断为活动性结核的患者进行化学预防。异烟肼(可联合利福平)治疗4周能显著降低活动性结核的发生。但是,对于必须完成免疫治疗的患者而言,异烟肼化学预防的肝脏*性以及增加免疫相关肝脏*性的风险值得注意。使用PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗时,完成药物预防后开始免疫治疗是合理的选择。而对于晚期患者,应慎重推迟免疫治疗。免疫治疗过程中开始药物预防的问题尚未达成统一共识,应平衡肝脏*性风险及结核再激活的问题。对于药物预防导致肝脏*性的患者,应永久停用预防药物,但解决*性问题后可以重新启用免疫治疗。
免疫治疗过程中出现活动性结核或结核再激活时,应暂停免疫治疗,以防级联放大的炎症反应风险。应开始大剂量激素联合标准抗结核治疗(4药)8周,后异烟肼联合利福平维持治疗18周。抗结核治疗开始重启免疫治疗的时机尚无定论,或者免疫治疗是否应永久停止也不确定。结核的严重程度、肿瘤负荷、肿瘤控制及伴随疾病时需要考虑的因素。对于辅助免疫治疗而言,完成抗结核治疗后重启是首选方案。对于晚期肿瘤患者,推荐在免疫治疗前至少接受2周的短期抗结核治疗。重启免疫治疗后应密切